Главная » 2010 » Сентябрь » 6 » Амбулаторная терапия шизофрении (опыт использования кветиапина)
15:33
Амбулаторная терапия шизофрении (опыт использования кветиапина)
Амбулаторная терапия шизофрении (опыт использования кветиапина)Колюцкая Е.В., Ильина Н.А.
Введение
Атипичные антипсихотики в последние десятилетия широко используются в терапиишизофрении. В их ряду достаточно хорошо зарекомендовал себя кветиапин.
Многочисленные исследования показали, что по антипсихотической
активности препарат не уступает традиционным антипсихотикам.
Более того, кветиапин оказывает выраженное влияние на
негативную симптоматику, обладая в то же время благоприятным профилем
нежелательных явлений. Последнее обстоятельство
позволяет использовать кветиапин в качестве основного средства при длительной поддерживающей терапии.
К настоящему времени можно выделить два основных аспекта проблемы
изучения эффективности кветиапина. Во–первых, существует недостаточное
количество исследований, посвященных изучению эффективности кветиапина в
отношении отдельных психопатологических синдромов
(галлюцинаторно–бредовых, аффективных) в структуре шизофрении. Во–вторых, учитывая довольно высокую активность кветиапина в отношении основных проявлений шизофрении
(психотическая и негативная симптоматика, нарушения мышления, тревога,
ажитация, аффективные нарушения), можно предположить, что препарат
способен воздействовать на неврозо– и психопатоподобные проявления в
рамках малопрогредиентной шизофрении. По данным ряда публикаций последних лет, кветиапин является препаратом выбора для лечения вялотекущей шизофрении.
В настоящем сообщении будут приведены данные двух клинических
исследований, выполненнных в разные годы в Отделе по изучению
пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ
РАМН.
Первое исследование тестировало клинический эффект кветиапина при его длительном (24 недели) использовании
у больных шизофренией. Выборка включала пациентов с манифестными и
малопрогредиентными формами шизофрении. Материал исследования составили
59 больных с преобладанием трех основных психопатологических синдромов:
галлюцинаторно–бредового и маниакального, обсессивно–фобического,
сенесто–ипохондрического.
Эффективность и переносимость кветиапина оценивалась с использованием психометрических шкал.
Кветиапин использовался в гибкой дозировке: увеличение дозы в течение
первых 4 дней от 25 до 400 мг с последующим нарастанием дозы до 600–900
мг, распределенной на прием 2 раза в сутки по усмотрению исследователя. В
качестве сопутствующего лечения для усиления анксиолитического эффекта
или коррекции инсомнии допускалось назначение производных
бензодиазепина.
Результаты исследования
Ввиду того, что в исследование были включены больные с неоднородными
психопатологическими расстройствами, данные об эффективности кветиапина
рассмотрены отдельно в отношении каждого из ведущих клинических
синдромов.
Маниакальный и галлюцинаторно–
бредовой синдром
34 пациента: 12 мужчин, 22 женщины, средний возраст – 35,9 лет. Средняя
длительность заболевания составила 8,9 лет. Для оценки динамики
состояния дополнительно использовались следующие психометрические шкалы:
Шкала Янга для оценки мании и Шкала Гамильтона для оценки депрессии.
В группе пациентов с маниакальным состоянием, 13 наблюдений (5 мужчин, 8
женщин, средний возраст 33,2 года), во всех случаях было
диагностировано шизоаффективное расстройство (смешанный тип) – F25.2 (по
МКБ–10). Средняя суточная доза кветиапина составила 500–800 мг/сут. В
течение первых 2 недель терапии 3 пациента были
исключены из исследования в связи с недостаточной эффективностью
препарата («незначительное улучшение» по Шкале общего клинического
впечатления) и необходимостью назначения дополнительной терапии (нейролептики, нормотимики).
Положительный эффект терапии был зарегистрирован у 10
пациентов (76,9% случаев). По Шкале общего клинического впечатления в
течение первых 3 недель терапии зафиксировано «выраженное улучшение» у 6
пациентов, «улучшение» – у 4 пациентов.
По Шкале оценки мании Янга у всех 10 пациентов с маниакальным
расстройством снижение суммарного балла более чем на 25% отмечалось уже к
2–3–й неделе терапии, а преодоление 50% рубежа – к 4–й неделе лечения
(рис. 1). Полная редукция ведущей психопатологической симптоматики
отмечалась к 6–8–й неделе терапии. Клинический эффект у пациентов с
маниакальным состоянием определялся воздействием препарата в первую
очередь на аффективную составляющую синдрома (повышенное настроение,
утрата потребности во сне, двигательное возбуждение, агрессивность). Ни в
одном из наблюдений не было зарегистрировано инверсии аффекта.
В группе пациентов с галлюцинаторно–бредовыми состояниями (21 наблюдение
– 7 мужчин, 14 женщин, средний возраст 38,7 лет) диагностирована
параноидная шизофрения. Средняя суточная доза кветиапина составила
600–800 мг/сут. Положительный ответ на терапию в течение 4 недель
приема препарата был отмечен у 15 больных (71,4% респондеров). По Шкале
общего клинического впечатления в течение первых 3–4 недель терапии
зафиксировано «выраженное улучшение» – 7 пациентов, «улучшение» – 8
пациентов.
По Шкале позитивных и негативных симптомов шизофрении положительная
динамика регистрировалась уже начиная с 1–2–й недели терапии, и к концу
6–8–й недели доля редукции симптоматики составила для глобальной оценки
30%, для оценки позитивных расстройств – 36%, для оценки негативных
расстройств – 28% и для общей психопатологической симптоматики – 30%.
При учете критерия эффективности 60%–редукции общей оценки шкалы PANSS
доля положительного ответа на терапию составила 45% (рис. 2). Следует
указать на эффективное воздействие препарата в отношении депрессивной
составляющей синдрома: только в 2 случаях из 6 пациентам с
депрессивно–параноидной симптоматикой были назначены антидепрессанты.
В клинической картине больных с положительным ответом на терапию
отмечался большой удельный вес аффективной симптоматики и высокая
представленность переживаний острого чувственного и образного бреда в
рамках шизофрении и шизоаффективного расстройства. Эти состояния
характеризовались гармоничным сочетанием собственно аффективной и
параноидной симптоматики. В клинической картине заболевания у
нонреспондеров (6 больных) доминировали бредовые переживания, явления
психического автоматизма, стойкие галлюцинаторные и
псевдогаллюцинаторные феномены.
Полученные результаты свидетельствуют об особом спектре психотропного
действия кветиапина в отношении аффективной и галлюцинаторно–бредовой
симптоматики. С одной стороны, препарат, подобно традиционным
нейролептикам, оказывает седативное, антиагрессивное воздействие, что
позволяет использовать его для лечения острых и подострых состояний с
явлениями острого чувственного бреда, инсценировкой, большим удельным
весом аффективной симптоматики (тревоги, депрессии, растерянности,
мании). С другой стороны, эффект препарата, направленный на редукцию
персекуторных расстройств, разнообразных психических автоматизмов,
галлюцинаций и псевдогаллюцинаций в спектре его действия менее значим.
Обсессивно–фобический синдром
Эту группу составили 12 пациентов (8 мужчин, 4 женщины; средний возраст –
27,7 лет). Кветиапин назначался в качестве составляющей комплексной
терапии вялотекущей шизофрении с преобладанием обсессивно–фобических
расстройств. Одновременно с определением оптимального режима дозирования
осуществлялся подбор других составляющих терапевтической схемы (с
учетом индивидуальной чувствительности) – серотонинергических
антидепрессантов при наличии сочетанной депрессивной симптоматики
(пароксетин 30–60 мг/сут. – 3 набл., флуоксетин 20–40 мг/сут. – 2 набл.,
кломипрамин 50–75 мг/сут. – 1 набл., тианептин 37,5 мг – 2 набл.) и
производных бензодиазепина. Дизайн исследования предусматривал
назначение кветиапина одновременно с заменой используемого ранее
антидепрессанта. В ходе исследования 2 больным лечение было прекращено
(на 2 и 4–й неделях терапии) в связи с развитием нежелательных явлений.
Таким образом, анализируемая выборка включала 10 пациентов.
Клинически речь шла о стойких неврозоподобных расстройствах:
тревожно–фобических (ТФР) – 5 наблюдений, обсессивно–компульсивных (ОКР)
– 5 наблюдений. У одного пациента регистрировалась сочетанная
тревожно–фобическая и обсессивно–компульсивная симптоматика. ОФР во всех
изученных случаях сопровождались избегающим и/или защитно–ритуальным
поведением. Во всех наблюдениях выявлены негативные изменения:
астенический дефект у 7 больных, психопатоподобный – у 3. Сопутствующая
депрессивная симптоматика (дистимического уровня) регистрировалась в 8
случаях.
Для оценки эффективности терапии использовался дополнительный набор
стандартных оценочных шкал: Шкала Гамильтона для оценки тревоги (HARS),
Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS). Ввиду того, что выборка
включала пациентов с различными обсессивно–фобическими синдромами,
динамика ОФР оценивалась (в зависимости от доминирующих расстройств) с
помощью Шкалы фобий (модификация Маркса–Шихана) – у больных с ТФР, и
Шкалы для оценки обсессий и компульсий Елл–Браун (Y–BOCS) – у больных
ОКР.
В ходе исследования выявлена достаточно высокая эффективность
терапевтических схем, включающих кветиапин. К моменту завершения лечения
во всех наблюдениях зафиксировано клиническое улучшение. Согласно CGI
«выраженное улучшение» отмечено у 6 пациентов (5 больных с ТФР, 1 – с
ОКР и ТФР), «заметное улучшение» – у 3 пациентов (больные ОКР),
«небольшое улучшение» – у 1 пациента с ОКР.
Время наступления терапевтического эффекта в среднем по выборке (2 по
CGI) составило 8 недель. Однако такое улучшение было нестойким и к 12–й
неделе терапии показатели CGI снижались до 1 балла. В дальнейшем
(начиная с 16–й недели) отмечалась тенденция к послаблению симптоматики с
достижением максимального терапевтического ответа к 20–24–й неделям
терапии. Такая динамика расстройств, по всей вероятности, была связана с
проводимой анксиолитической терапией. Как показывает динамика среднего
балла HARS (рис. 3), достоверное снижение общего уровня тревоги
регистрировалось уже к 4–й неделе, в то время как на 12–й неделе терапии
отмечалось значительное усиление анксиозной симптоматики.
Такая тенденция наиболее четко просматривалась у пациентов с
доминированием в клинической картине ТФР. Анализ динамики среднего балла
шкалы фобий выявил достоверное снижение на 4–8–й неделе, обострение
фобической симптоматики к 12–й неделе терапии и последующее «литическое»
улучшение показателей (рис. 4).
Иные закономерности выявлены у пациентов с ОКР. Отмеченные у больных с
ТФР колебания выраженности терапевтического ответа в данной группе
наблюдений не регистрировались. Напротив, динамика среднего балла шкалы
Y–BOCH свидетельствовала об очень медленном снижении интенсивности
обсессивно–компульсивной симптоматики. Достоверные различия по сравнению
с исходными оценками достигались лишь к 20–24–й неделе терапии (рис.
5).
Кроме того, общая эффективность проводимого лечения в группах больных с
двумя вариантами ОФР существенно отличалась. Если у пациентов с ТФР к
концу лечения отмечено 70% снижение среднего балла оценочной шкалы, то у
больных ОКР аналогичный показатель составил лишь 41,5%. Таким образом,
можно констатировать различный терапевтический ответ на комбинированное использование кветиапина и серотонинергических антидепрессантов у пациентов с доминирующими в клинической картине ТФР и ОКР.
Различия касались и доз, используемых в терапевтических схемах. Если в
группе больных с ТФР средние дозы кветиапина составляли 350–400 мг/сут.,
то в группе пациентов с ОКР для достижения эффекта требовались
дозировки в два раза выше – 700–800 мг/сут. Та же пропорция выявлена при
анализе эффективных доз серотонинергических антидепрессантов.
Как показали результаты проведенного исследования, кветиапин может
рассматриваться в качестве препарата выбора в комплексной терапии ОФР,
формирующихся в рамках шизофрении. Препарат усиливает анксиолитический
эффект традиционной терапии серотонинергическими антидепрессантами.
Однако следует отметить, что эффективность изученных лекарственных схем
существенно различается в зависимости от доминирующих
обсессивно–фобических симптомокомплексов. Наибольший терапевтический
ответ можно ожидать в случаях преобладания в клинической картине
тревожно–фобической симптоматики (в настоящем исследовании максимальная
эффективность зафиксирована у пациентов с паническим расстройством,
явлениями агора– или социофобии). Пациентам с обсессивно–компульсивными
синдромами (у всех больных изученной выборки регистрировались обсессии,
осложненные массивными и стойкими ритуалами) свойственно медленное
обратное развитие ОФР и более низкие результаты терапии. В отличие от
тревожно–фобической симптоматики редуцирующейся уже к 16–й неделе
терапии, снижение интенсивности ОКР отмечается лишь к 20–24–й неделям.
При этом уместно предположение, что возрастающий по мере длительного
применения терапевтический эффект в этой группе может усилиться при
более продолжительных курсах. Таким образом, одним из определяющих
факторов является длительность использования изученных
схем – 4–6 месяцев при ТФР и более 6 месяцев при ОКР. Прогностическое
значение имеет и режим дозирования кветиапина – положительный
терапевтический эффект при лечении ОКР достигается при дозах, в 2 раза
превосходящих таковые при ТФР.
Сенесто–ипохондрический синдром
Выборку составили 13 больных вялотекущей шизофренией (5 мужчин, 8
женщин, средний возраст 38,3 года) с преобладанием
сенесто–ипохондрических расстройств (F20.8). В ходе клинического
обследования установлена психопатологическая неоднородность
патологических телесных сенсаций, позволившая дифференцировать больных
на две группы. Первую группу составили 5 пациентов (4 женщины, 1
мужчина, средний возраст 29,3±1,2 года) с фантастическими, вторую – 8
пациентов (4 мужчины, 4 женщины, средний возраст 35±1,5 года) – с
эссенциальными сенестопатиями. У всех пациентов отмечалась тревожная
(паническое, генерализованное тревожное расстройство) и ипохондрическая
симптоматика. Во всех наблюдениях выявлены негативные изменения:
психопатоподобный – 8, астенический дефект – 5 пациентов.
Патологические телесные сенсации у больных, отнесенных к первой группе,
представлены фантастическими телесными сенсациями (чувство внезапного
смещения позвоночника по вертикальной оси, растягивания сердца крючками,
перемещающейся по телу вибрации) или сенесталгиями (сверлящая и
распирающая головная боль, колющая, простреливающая боль в желудке)
ощущениями. В этих случаях преобладали вычурные, передаваемые в динамике
с помощью аллегорических сравнений ощущения (боль в позвоночнике,
локализованная в форме шишечки или бугорка, из которого стреляют иголки;
звон внутри головы; переливание жидкой тяжести в конечностях и т.п.). У
части пациентов этой группы превалировали так называемые алгопатии –
полиморфные болевые ощущения мигрирующей локализации, не обнаруживающие
соответствия их топографической проекции конкретным анатомическим
образованиям.
Для группы пациентов с эссенциальными сенестопатиями были характерны с
трудом поддающиеся описанию ощущения диффузного озноба во всем теле,
«ледяные» или «горячие» волны, ощущение пробегания мурашек по телу,
чувство, сходное с ударом электрического тока, а также расстройства
общего чувства тела – сенестезии (постоянное ощущение неясного
тотального физического неблагополучия, недомогания, приступы внезапной
физической слабости во всем теле или расслабления в мышцах, несистемные
головокружения).
Число респондеров (пациенты, у которых регистрировался положительный
клинический ответ на терапию) составило 9 (72%) пациентов, 5 (39%) из
которых отнесены к этой категории уже через 4 недели терапии.
Положительный ответ на терапию кветиапином, достигнутый почти у половины
больных изученной выборки, следует оценивать, как показатель высокой
эффективности препарата, поскольку сенесто–ипохондрические расстройства,
определяющие в совокупности с негативными изменениями картину
шизофрении в изученной выборке, относятся к числу форм, резистентных к
психофармакотерапии.
Однако результаты настоящего исследования не исчерпываются уже
изложенными выше данными, полученными на формализованной основе. В итоге
сравнительного анализа эффективности терапии, проведенного с учетом
психопатологической характеристики изученных состояний (фантастические
телесные сенсации и эссенциальные сенестопатии), выявлены существенные
различия между выделенными группами.
Наибольшая клиническая активность кветиапина отмечена у пациентов с
фантастическими телесными сенсациями и сенесталгиями. У 4 больных (81%)
этой группы отмечалась значительная редукция сенесто–ипохондрических и
негативных расстройств. Значительно меньшая эффективность наблюдалась у
больных с эссенциальными сенестопатиями: лишь у 2 из 8 пациентов (30%),
редукция сенесто–ипохондрических расстройств достигала степени
отчетливого улучшения [3].
Полученные результаты позволяют сделать вывод об эффективности
кветиапина в отношении сенесто–ипохондрических расстройств, что
открывает новые возможности в применении препарата. Однако следует
отметить, что эффективность кветиапина при воздействии на патологические
телесные сенсации зависит от психопатологической структуры синдрома.
Наибольший терапевтический ответ можно ожидать в случаях преобладания в
клинической картине фантастических телесных сенсаций и сенесталгий
(такого рода патологические телесные сенсации реализуются в рамках
неврозоподобной симптоматики). У пациентов с эссенциальными
сенестопатиями (манифестация в структуре стойких сенесто–ипохондрических
состояний при значительной выраженности негативных изменений) отмечены
менее значительные терапевтические показатели.
Полученные данные во многом перекликаются с результатами, приводимыми в
других исследованиях [1,2,5,11]. Однако следует отметить, что и в
настоящем исследовании, и в большинстве цитируемых работ эффективность
кветиапина анализировалась на выборках с достаточно гетерогенным кругом
сенесто–ипохондрических проявлений. В этой связи представилось
оправданным проведение исследования, имеющего целью определение
эффективности кветиапина в случаях доминирования в клинической картине
стойких сенестопатических расстройств.
Исходную выборку составили 30 пациентов (23 мужчины, 7 женщин, средний
возраст 32,7 лет) со стойкими сенесто–ипохондрическими расстройствами в
рамках шизофрении.
Клинически речь шла о стойких расстройствах сенестопатий, выступающих
как в качестве относительно изолированного симптомокомплекса (13
наблюдений), так и в сочетании с полиморфной неврозоподобной
симптоматикой – тревожно–фобические расстройства (преимущественно
панические атаки без стойкой агорафобии, ипохондрические фобии – 7
набл.), истероформная симптоматика (преимущественно конверсионные
расстройства – 6 набл.), органо–невротические расстройства (кардионевроз
– 3 набл., синдром раздраженного кишечника – 1 набл.). Депрессивная
симптоматика (дистимического уровня) регистрировалась в 14 случаях. Во
всех наблюдениях выявлены негативные изменения: астенический дефект у 17
больных, психопатоподобный – у 13.
Кветиапин назначался в диапазоне от 75 до 800 мг/сут. Длительность
лечения составила 12 недель. Дизайн исследования допускал
дополнительное назначение антидепрессантов (в случаях сопутствующей
аффективной симптоматики), гипнотиков (для коррекции инсомнии) и
антипаркинсонических препаратов (в случаях развития экстрапирамидной
симптоматики).
Оценка эффективности терапии осуществлялась с использованием набора
стандартных методов оценки: Шкалы общего клинического впечатления (CGI) и
Шкалы позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS).
В ходе исследования подтвердилась достаточно высокая эффективность
кветиапина. К моменту завершения лечения в 25 наблюдениях зафиксировано
клиническое улучшение. Согласно CGI «выраженное улучшение» (1 балл)
отмечено у 11 пациентов, «улучшение» (2 балла) – у 7 пациентов,
«незначительное улучшение» (3 балла)
¾ у
7 пациентов. В 4 наблюдениях эффект от терапии отсутствовал, и лишь в
одном случае зафиксировано ухудшение состояния (пациент был исключен из
исследования по истечении 3 недель терапии). Таким образом, доля больных
с положительным ответом на терапию составила 60% (18 набл.) (рис. 6).
Сроки наступления выраженного терапевтического эффекта в среднем по
выборке (2 по CGI) составили 4 недели. Однако следует отметить, что в
ряде случаев (4 набл.) уже к концу первой недели терапии выявлено
послабление симптоматики, а к концу второй недели лечения число больных с
положительной динамикой состояния составило уже 11 наблюдений.
Максимальное число случаев эффективного лечения зарегистрировано к 12–й
неделе терапии (рис. 7).
Исходя из того, что настоящее исследование было строго ограничено
временными рамками, уместно предположение, что при увеличении сроков
лечения терапевтический эффект мог быть и более выраженным.
Оценивая влияние кветиапина на симптоматику шизофрении, не относящуюся к
спектру сенесто–ипохондрических расстройств, уместно привести
результаты анализа динамики показателей шкалы PANSS (рис. 8).
Представленные данные свидетельствуют о том, что динамика подшкал
позитивных и негативных симптомов была отличной от подшкалы общей
психопатологии. Отмечено медленное снижение среднего балла позитивных
(представленных у изученного контингента больных преимущественно
расстройствами мышления) и негативных симптомов шизофрении.
Статистически достоверные различия со стартовыми показателями выявляются
лишь к 12–й неделе терапии. Видоизменение среднего балла подшкалы
общей психопатологии, напротив, происходит достаточно быстро. В целом
динамика данного показателя (снижение ко 2–й неделе терапии и быстрое
нарастание к 8–й неделе) сопоставима с изменениями, фиксируемыми шкалой
CGI, оценивающей выраженность сенестопатий.
Как показали результаты проведенного исследования, кветиапин может
рассматриваться в качестве препарата выбора при лечении вялотекущей
шизофрении с преобладанием сенестопатических расстройств. Однако
эффективность препарата во многом зависит от структуры неврозоподобных
симптомокомплексов.
В изученной выборке патологические телесные сенсации были представлены
эссенциальными сенестопатиями, выступающими не только в качестве
определяющего клиническую картину расстройства, но и как
симптомокомплекс, проявляющийся в контексте других псевдоневротических,
расстройств. Полученные результаты позволили предположить, что
монотерапия кветиапином наиболее эффективна именно в тех случаях, когда
сеностопатические расстройства выступают не в качестве моносимптома, но
проявляются в контексте других неврозоподобных расстройств. Как показали
результаты исследования, из 18 больных с положительным ответом на
терапию кветиапином лишь 6 соответствовали критериям сенестопатической
(по G. Huber) шизофрении, а у большей части респондеров, помимо
сенестопатической, наблюдалась сопутствующая неврозоподобная
симптоматика. Можно думать, что эссенциальные сенестопатии,
проявляющиеся как моносимптом, обнаруживают большую чувствительность к
терапии традиционными антипсихотиками.
В пользу данного предположения косвенным образом свидетельствуют данные
настоящего исследования. При анализе эффективных доз в группе
респондеров было обнаружено, что терапевтический эффект у пациентов с
моносимптоматическими сенестопатиями достигается при использовании
кветиапина в суточной дозировке 600–800 мг, в то время как в группе
больных с полиморфными расстройствами эффективная дозировка значительно
ниже – 150–600 мг/сут.
Суммируя приведенные данные, можно с уверенностью сказать, что атипичный
антипсихотик кветиапин (Сероквель) является эффективным средством в
лечении шизофрении. Спектр действия препарата включает широкий круг
психопатологических проявлений: галлюцинаторно–бредовых, маниакальных,
обсессивно–фобических. При этом несомненным преимуществом кветиапина по
сравнению с другими атипичными антипсихотиками является его высокая
активность в отношении сенесто–ипохондрических расстройств.