Действие третьего поколения антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - СИОЗС) обусловлено накоплением серотонина в синаптической щели опосредованно через ингибирования систем обратного захвата серотонина. Успех применения данного вида препаратов при различных психических расстройствах свидетельствует о том, что в основе главного звена их патогенеза лежит нарушение функционирования серотонинергической системы, что диктует необходимость подробного рассмотрения функционирования данной эргической системы.

В настоящее время известно около 15 видов серотониновых рецепторов, однако далеко не все их виды и подвиды встречаются в головном мозге человек.

В головном мозге млекопитающих были обнаружены серотониновые рецепторы 5-НТ1. Их выделено 5 подтипов: A, B, D, E, F. Рецепторы представляют собой протеины, содержащие 365 - 422 аминокислотных остатка. Рецепторы посредством ингибиторных Gi-белков сопряжены с аденилатциклазой, поэтому при активации рецепторов активность аденилатциклазы ингибируется.

Подтип 5-НТ1А широко распространен в ЦНС, в особенности в гиппокампе, перегородке, миндалине, то есть в тех областях мозга, которые, как предполагают, участвуют в формировании настроения. Полагают, что именно этот вид рецепторов вовлечен в реализацию антидепрессивного эффекта СИОЗС. В пользу этого предполоежение свидетельствует тот факт, что использование агонистов 5-НТ1А-рецепторов является эффективным методом в лечении депрессий.

При активации соматодендрических 5-НТ1А-ауторецепторов блокируют выход серотонина из пресинаптической мембраны посредством подавления возбудимости нейрона. При использовании в хроническом режиме СИОБС имеет место длительное непрямое стимулирование ауторецепторов, что приводит к их десентизации, что обусловливает повышение уровня экстранейронального серотонина. При одновременном применении антагонистов ауторецепторов (пиндолола) и СИОЗС антидепрессивный эффект значительнее выражен и проявляется быстрее. Известно, что стимуляция постсинаптических рецепторов может вызвать анксиогенный эффект, а стимуляция пресинаптических - анксиолитический.

Подтип 5-НТ1В локализован во фронтальных отделах коры, стриатуме, базальных ганглиях. 5-НТ1В-ауторецепторы у человека не обнаружены. У человек пресинаптические ауторецепторы , являющиеся функциональными аналогами этих же рецепторов крысы и демонстрирующие близкую к ним, но не идентичную, фармакоолгическую чувствительность, получили название 5-НТ1D-рецепторов. Однако в последующем были обнаружены еще два подтипа 5-НТ1D-рецепторов. Согласно новой классификации их обозначили как 5-НТ1В и 5-НТ1D. Изучение поведения крыс-мутантов, у которых полностью отсутствовали 5-НТ1В-рецепторы, показало, что оно характеризуется повышенной агрессивность и склонностью к потреблению алкоголя.

5-НТ1D-рецепторы локализованы в периферических афферентных нервных окончаниях, ганглиях и нейронах ядер тройничного нерва.

5-НТ1С-рецепторы у человека не обнаружены.

В мембранах головного мозга человека идентифицированы 5-НТ1Е- и 5-НТ1F-рецепторы. 5-НТ1F-рецепторы локализованы в периферических нервных окончаниях, ганглиях в системе тройничного нерва.

В головном мозге человека обнаружены 5-НТ2-рецепторы. 5-НТ2А-рецепторы обнаружены в центральной нервнойсистеме, причем их большая плотность обнаружена в пирамидальных нейронах в большинстве регионов коры головного мозга, скорлупе, базальных ганглиях, в меньшем количестве в гиппокампе и хвостатом ядре. Данный вид рецепторов широко распространен в периферических тканях: мочевом пузыре, сосудах, ЖКТ, тромбоцитах, матке. 5-НТ2А-рецепторы у человека опосредуют эффекты галлюциногенов, анксиогенный эффект, участвуют в формировании полового поведения. Предполагают, что данный подтип рецепторов вовлечен в патогенез депрессии и шизофрении (по-видимому эффект галоперидола обусловлен не только блокадой дофаминовых рецепторв, но и серотониновых, так их блокада наступает при концентрации галоперидола 48 мкМ). Посмертные исследования коры головного мозга выявили увеличение числа 5-НТ2А-рецепторов у лиц, страдавших депрессией и покончивших жизнь самоубийством, в то же время количество этих рецепторов в мозге пациентов, страдавших шизофренией, было снижено. В последние года активно обсуждается значение 5-НТ2А-рецепторов для лечения психозов и шизофрении. Сейчас установлено, что многие атипические антипсихотические препараты обладают равной или большей активностью в отношении рецепторов серотонина по сравнению с рецепторами дофамина: так при применение клозапина меньше наблюдается экстрапирамидных расстройств, что обусловлено активацией 5-НТ2А-рецепторов, регулирующих концентрацию дофамина в стриатуме, в результате его количество увеличивается и компенсируется дефицит экстранейронального дофамина.

Существует предположение, что 5-НТ2А-рецепторы могут быть вовлечены в реализацию эффектов антидепрессантов, поскольку появление терапевтического эффекта и снижение числа рецепторов, а также их десентизация нейромедиаторных механизмов, совпадают по времени.

По-видимому, 5-НТ2А-рецепторы вовлечены в регуляцию сна (Физиология сна>>). Антагонисты (ритансерин) улучшает качество сна, увеличивая медленную фазу, а агонисты сокращают быструю фазу сна.

Функция 5-НТ2А-рецепторов может модифицироваться другими рецепторами: агонисты 5-НТ1А-рецепторов угнетают поведенческие реакции, опосредуемые 5-НТ2А-рецепторами.

5-НТ2В-рецепторы участвуют в патогенеза мигрени, так как их стимуляцию вдет к высвобожднеию NО, далее, релаксации сосудов.

5-НТ2С-рецепторы обнаружены в наибольшем количестве в хориоидальном сплетении, гиппокампе, полосатом теле, черной субстанции у крысы. Полагают, что анксиогенные и панические эффекты обусловлены 5-НТ2С-рецепторами. Поэтому при лечение тревожных расстройства и ажитированной депрессии беспокойство субъективно может усиливаться; при дальнейшем применения СИОЗС беспокойство ослабевает, что связано с одной стороны с десентизацией 5-НТ2С-рецепторов, а с другой - с повышением активности 5-НТ1А-рецепторов. Десентизация опосредуется следующим механизмамом: понижающая регуляция - происходит утрата рецепторов плазматической мембраной. Она осуществлятся путем секвестрации рецепторов в клетке путем отделения от аденилатциклазы. Длительное применения клозапина способствует интернализации рецепторов в эндосомах вглубь клетки. Мыши-мутанты, у которых отсутствуют 5-НТ2С-рецепторы, склонны к судорогам, увеличивается прием пищи, нарушаются когнитивные функции.

5-НТ3-рецепторы, 5-НТ4-рецепторы преимущественно располагаются в периферических тканях и ответственны за побочные эффекты СИОЗС.

В последнее время клонированы 5-НТ5-, 5-НТ6-, 5-НТ7-рецепторы, но их физиологические функции еще не известны.

Ниже приведена таблица, которая заключает в себе краткую информацию о рецепторах, их распределении, внутриклеточных механизмах действия, функциях. Более подробно об эффекторных системах смотрите здесь>>.

В настоящее время выделяют два вида адренорецепторов: альфа и бета. a1-адренорецепторы ЦНС принимают участие в регуляции поведения. Выделены пресинаптические a2-адренорецепторы, которые обнаружены в холинергшических и серотонинергических нервных окончаниях и на телах адренергических нейронов. Они опосредуют ингибирование высвобождения ацетидхолина, серотонина и гиперполяризацию норадренергических нейронов. Считается, что a2-адренорецепторы ЦНС принимают участие в регуляции артериального давления, опосредуют седативный и противосудорожный эффект, регулируют температуру тела, процессы саливации и высвобождение АКТГ. В ЦНС существуют так же и постсинаптические a2-адренорецепторы. Предполагается, что они участвуют в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Депрессивные состояния связывают с уменьшением норадренергической активности в ЦНС. В связи с этим, антагонисты a2-адренорецепторов могут оказывать положительный терапевтических эффект при этих заболеваниях. Длительное ингибирование антидепрессантами нейронального захвата норадреналина вызывает снижение числа пресинаптических a2-адренорецепторов и тем самым приводит к увеличению высвобождения нейромедиатора.

Оказалось, что антидепрессанты влияют на плотность и b-рецепторов. При длительном введении имипрамина у крыс уменьшалось число b1-адренорецепторов в коре головного мозга., и полосатом теле на 25%.